Di aggiornamenti diretti dalla 4.1 ne ho fatti un pò e in generale senza grossi problemi.
Però se già l'infrastruttura era stata aggiornata dalla 3.5 potresti avere problemi.
In generale dipende dalla complessità dell'infrastruttura... se è molto semplice fai prima a creare un nuovo vCenter (con il vantaggio di partire da un DB lindo) e mano mano aggiornare (o rifare) gli host.